當今社會老齡化日益嚴重，大量患者患有腦組織損傷引起的神經系統后遺癥，其中主要包括卒中引起的后遺癥。
盡管傳統上認為，由于腦損傷導致的腦功能缺失難以完全恢復，但是在患者康復過程中，我們可以觀察到，患者的功能預后發生了一定程度的改善。也就是說，大腦在受到損傷之后有一定的自我恢復能力。
受傷區域的幸存神經元不僅要頂住壓力繼續生存，還需要分泌各種神經營養因子，誘導神經系統重建和突觸組織再生。但是很遺憾，這種腦損傷誘發的神經修復的分子機制還不明確。
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在昨天出版的《神經元》雜志中，來自日本東京都醫學科學研究所的研究團隊發現了缺血性卒中后大腦自主修復的神經機制。
他們發現，梗死周圍神經元分泌的磷脂酶PLA2G2E介導的脂質代謝，是觸發大腦自主修復的關鍵。PLA2G2E代謝產生二高-γ-亞麻酸（DGLA）和15-羥基二十碳三烯酸（15-HETrE），誘導肽基精氨酸脫亞胺酶4（Padi4）的表達，進而激活神經元恢復相關基因的表達。給小鼠使用15-HETrE可以促進缺血性卒中后的大腦功能恢復。
磷脂酶A2（PLA2）家族是一類催化磷脂分解的酶，在細胞膜組成和功能調節中發揮著重要作用。PLA2水解磷脂產生的游離脂肪酸可以參與細胞膜修復、細胞信號傳遞和炎癥調節等生理過程，不同亞型具有不同的組織分布和功能特點。
為了確定卒中后大腦恢復所必需的脂質代謝物，研究人員對小鼠腦缺血后的脂肪酸及其代謝產物變化進行了分析。主成分分析顯示，大多數脂肪酸在卒中發作后水平升高，發作3-6天后水平逐漸降低，但是DGLA水平在卒中發作后直到第6天，都處在升高狀態。
DGLA是PLA2的代謝產物。為了確定關鍵的PLA2亞型，研究人員統計了PLA2家族多種酶的時間依賴性表達。結果發現，Pla2g2e的mRNA表達水平在卒中發作后顯著增加。與野生型小鼠相比，Pla2g2e缺陷小鼠卒中發作后梗死體積增大。因此，研究人員判斷，PLA2G2E在缺血性卒中后的大腦功能恢復中起著重要作用。
進一步對比發現，Pla2g2e缺陷小鼠的Padi4表達降低。而正常情況下，卒中發生后第2天開始，PADI4開始在幸存神經元中表達。神經元中的PADI4缺失會導致大腦功能恢復受損、梗死體積增加，還會加劇炎癥反應。
研究人員還嘗試了尋找誘導神經元PADI4表達的關鍵代謝產物。與野生型小鼠對比，Pla2g2e缺陷小鼠的DGLA水平下降，補充DGLA可以恢復Pla2g2e缺陷小鼠的神經功能缺陷，并且使PADI4陽性神經元增加。在DGLA的代謝產物中，15-HETrE具有最強的PADI4誘導活性。
在小鼠卒中發作后24小時進行15-HETrE給藥，可以顯著改善小鼠的神經功能缺陷，減少梗死體積。
PLA2G2E和PADI4在人缺血腦梗死周圍神經元中表達
在人類腦組織中，也可以觀察到梗死區域周圍幸存神經元表達PLA2G2E和PADI4，但是非缺血性卒中患者的大腦區域未見表達。研究人員還分析了神經元中PADI4的作用，發現與神經系統發育或突觸調節相關基因上調有關，PADI4缺失會導致這些基因表達水平降低。
總的來說，研究首次證明了梗死區域周圍神經元分泌的PLA2G2E是介導缺血性卒中后大腦自主修復的關鍵，PLA2G2E的代謝產物DGLA和15-HETrE通過誘導神經元PADI4表達，觸發神經系統發育、突觸組織再生等神經修復過程。
有報道稱，血清DGLA水平與心源性卒中或輕度認知障礙有關。糖尿病、衰老和家族遺傳變異被認為是DGLA缺乏的潛在關鍵因素。DGLA可以通過口服攝入，并且在大腦組織中積累，暗示著我們或許可以通過膳食療法來預防卒中或神經認知障礙。
